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Ciencia y educación
Brasil | 13-01-2021

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Terapia innovadora para el tratamiento del cáncer es promisoria en el control de la infección fúngica   
El uso de células CAR-T programadas para "reconocer" Cryptococcus spp. fue eficiente en el control de la propagación in vitro y en cobayos
Agencia FAPESP ( Brasil )
Luciana Constantino. Traducción Programa INFOSALUD
Una terapia celular innovadora, que está siendo utilizada en el tratamiento del cáncer, se mostró promisoria en el control de infecciones causadas por hongos. El estudio publicado en la revista científica Cytotherapy indicó que el uso de células CAR-T (sigla en inglés para receptor de antígeno quimérico) programadas para "reconocer" hongos Cryptococcus spp. fue eficiente en el control de la propagación de esos microorganismos in vitro y en cobayos.

Cryptococcus gattii y Cryptococcus neoformans, presentes en el suelo con materia orgánica muerta y que se encuentran en lugares contaminados con excrementos de aves, principalmente palomas, provocan micosis sistémica en el organismo humano. Pueden afectar el pulmón y el sistema nervioso central. Por tanto, los síntomas varían según el lugar donde se alojen, pudiendo provocar desde una infección pulmonar hasta meningitis o meningoencefalitis. La transmisión se produce por inhalación de hongos. Dependiendo de la gravedad, conduce a la muerte.

Cada año, se informan alrededor de 1 millón de casos de infección por Cryptococcus en todo el mundo, según datos del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por su sigla en inglés). La tasa de mortalidad varía entre el 20% y el 70%. También según la agencia del Departamento de Salud de Estados Unidos, anualmente se reportan 220.000 casos de meningitis criptocócica, que afectan principalmente a pacientes con SIDA, una enfermedad causada por el VIH.

Para escapar del sistema de defensa del huésped, el Cryptococcus se reviste de una cápsula a base de carbohidratos (polisacáridos), compuesta principalmente por glucuronoxilomanano (GXM), considerado el principal factor de virulencia del hongo. En el cuerpo humano, las células de defensa T CD4 + y T CD8 + tienen dificultad para reconocer Cryptococcus y combatir su proliferación.

En el estudio “Glucuronoxilomanano en la cápsula de la especie Cryptococcus como diana para la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico”, cuyo primer autor es el investigador brasileño Thiago Aparecido da Silva, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo (USP), el grupo diseñó un CAR dirigido a GXM, con el objetivo de que las células reconozcan directamente el hongo y actúen para contener su crecimiento.

“Estos hallazgos revelan que las células GXMR-CAR-T son redireccionadas para reconocer Cryptococcus neoformans. Los estudios futuros se centrarán en determinar los mecanismos implicados en la eficacia terapéutica de estas células en un modelo animal de criptococosis [como se llama a la infección]”, concluyen los investigadores en el artículo.

Según Silva, además de contener el crecimiento del hongo, la infusión de células GXMR-CAR-T también redujo las llamadas células gigantes, levaduras de mayor diámetro (más de 45 micrómetros) presentes durante la infección por Cryptococcus y que aumentan su virulencia. Silva es investigador del Departamento de Biología Celular, Molecular y Bioagentes Patógenos (Biocel), de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), y cuenta con el apoyo de la FAPESP a través de una Beca Postdoctoral y una Beca de Prácticas de Investigación en el Extranjero (BEPE).

“Esta reducción de levaduras gigantes muestra un buen pronóstico para nuevos tratamientos de la criptococosis. Las células CAR-T pueden usarse para otras infecciones por hongos y asociarse con la terapia tradicional, reduciendo así los efectos secundarios actuales de estos medicamentos. Con las células CAR-T, es posible establecer una memoria inmunológica para el paciente frente a infecciones fúngicas invasivas, pudiendo actuar como protector en casos de reinfección”, explicó el investigador en entrevista con la Agencia FAPESP.

Ahora, con el apoyo de la FAPESP a través de una Beca de Investigación para Jóvenes Investigadores, busca optimizar la respuesta protectora de las células CAR-T, centrándose también en los hongos Candida albicans e Histoplasma capsulatum.

Muerte directa de hongos
El grupo de investigadores del MD Anderson Cancer Center, en Texas, Estados Unidos, colaborador de Silva, fue el primero en explorar la muerte directa de hongos con la redirección de células T CD8 + a través de un receptor de antígeno quimérico (CAR) diseñado para alcanzar un carbohidrato que se encuentra en la pared celular del hongo Aspergillus fumigatus.

El interés por el uso de células CAR-T para tratar enfermedades como el cáncer ha aumentado en los últimos años en distintos países. En la mayoría de los estudios con esta técnica, los investigadores utilizaron el receptor CD19 como un objetivo para contener la multiplicación anormal (neoplasia) de las células B, que pueden causar graves consecuencias para el organismo (lea más en: agencia.fapesp.br/31656/) .

Desde 2017, la agencia estadounidense Food and Drug Administration ha avalado la aplicación de terapias con células CAR-T, principalmente en el tratamiento de la leucemia y el linfoma.

En Brasil, otro grupo de investigadores del Centro de Terapia Celular (CTC) de la USP en Ribeirão Preto, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP, probó por primera vez, en 2019, el uso de este innovador tratamiento contra cáncer, hecho con células reprogramadas del mismo paciente.

La técnica se utilizó para tratar un caso avanzado de linfoma difuso de células B, un tipo de linfoma no Hodgkin, enfermedad que afecta el sistema linfático (lea más en agencia.fapesp.br/31656/). En febrero de 2020, el CDC publicó un libro que recopila información práctica para guiar la producción de células CAR-T (obtenga más información en agencia.fapesp.br/32526/).

Reconocimiento del objetivo
En el caso de la investigación desarrollada por el grupo del que forma parte Silva, los autores imaginaron la hipótesis de que las células GXMR-CAR-T presentarían actividad citotóxica contra hongos que expresan la glucoronoxilomanna en la pared celular. El estudio mostró que células T humanas modificadas expresando GXMR-CAR se ligaron al carbohidrato GXM en solución e interactuaron con levadura de Cryptococcus neoformans.

“Lo más crítico en la construcción de un CAR es la porción de reconocimiento del objetivo, donde utilizamos anticuerpos monoclonales que interactúan con el Cryptococcus. Usamos la secuencia del ADN que codifica la porción del anticuerpo que reconoce al hongo y colocamos en conjunto con la secuencia de ADN codificadora de las otras porciones del CAR”, explicó Silva.

El artículo “Glucuronoxilomanano en la cápsula de la especie Cryptococcus como diana para la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico”, puede leerse en www.isct-cytotherapy.org/article/S1465-3249(20)30933-6/fulltext.